引言
在前一篇文章中，我们讨论了自身免疫疾病中B细胞清除疗法的基本原理和应用方式。本文将对主要的B细胞驱动的自身免疫疾病进行介绍，及B细胞清除疗法在其中应用的总结。
点击阅读：B细胞清除疗法在自身免疫疾病中的应用（一）
▶ 常见的B细胞驱动自身免疫疾病
（DOI: 10.1038/s41573-020-00092-2）
B细胞在体液免疫中起着至关重要的作用。当其异常活化时，会引发一系列自身免疫性疾病。在这些疾病中，B细胞由于异常增殖和过度激活，通过产生自身抗体和表达大量细胞因子，导致免疫系统攻击自身的正常组织，引发一系列的疾病。B细胞清除疗法，不仅能通过减少B细胞的数量从而降低自身抗体水平，还能通过降低炎症因子，减轻其它免疫细胞的炎症反应并改善疾病症状，从而提高患者的生活质量，因此在许多难治性疾病的治疗中具有重要意义。下面将介绍一些常见的非肿瘤适应症的发病机制和B细胞清除疗法的具体作用，以及澎立生物在这些适应症和B细胞清除疗法方面的部分示例数据。
展开剩余88%1. 系统性红斑狼疮（SLE）
系统性红斑狼疮是一种涉及多个系统的自身免疫性疾病，其发病机制主要与B细胞产生的大量自身抗体（如抗双链DNA抗体和抗核抗体）有关。这些自身抗体与抗原结合形成免疫复合物，沉积在肾脏、皮肤及其他组织中，引发炎症和组织损伤。免疫复合物的沉积会激活补体系统，进一步加重炎症反应。此外，B细胞与T细胞之间的相互作用也加剧了疾病的免疫病理过程，导致多器官受累和慢性炎症。
B细胞清除疗法通过靶向清除异常的B细胞，减少自身抗体的生成，能够有效控制系统性红斑狼疮的病情，减轻患者的症状，并延缓疾病的进展，提高患者的生活质量。
澎立生物在系统性红斑狼疮适应症中应用B细胞清除疗法的研究数据表明，该疗法能够显著降低模型动物的自身抗体水平，改善临床症状，且在延缓病情进展方面表现出积极的效果:
2. 类风湿性关节炎（RA）
类风湿性关节炎是一种慢性自身免疫性疾病，主要表现为对关节滑膜的攻击。B细胞在RA的发病过程中通过产生类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA），促进滑膜细胞的增殖和炎症反应。这些抗体与滑膜中的抗原结合，激活巨噬细胞和成纤维细胞，释放促炎因子（如TNF-α和IL-6），导致关节的持续性炎症和破坏。B细胞还参与形成滑膜中生发中心，促进炎性因子的释放，导致关节组织的破坏。
实验数据表明，通过清除B细胞，可有效减轻炎症反应和组织损伤。从而能够帮助患者改善关节功能，减轻疼痛和僵硬，提高生活质量。
3. 干燥综合征
干燥综合征是一种由自身免疫反应引起的慢性疾病，主要影响唾液腺和泪腺，导致口干和眼干。B细胞在该疾病中的作用体现在其产生的自身抗体（如抗SSA/Ro和抗SSB/La抗体）会攻击腺体组织，引发腺体炎症和功能丧失。这些自身抗体还可以激活补体系统，破坏细胞膜，加重腺体的破坏，导致腺体分泌功能的进行性下降。
实验数据证明，通过清除B细胞，减少这些自身抗体的生成，可以显著减轻腺体的炎症反应，改善唾液腺和泪腺的功能，从而减轻口干和眼干等干燥性症状。
4. 免疫性血小板减少症（ITP）
ITP是一种由B细胞产生的抗血小板抗体引发的自身免疫病。抗血小板抗体与血小板表面抗原结合后被单核-巨噬系统吞噬，导致血小板被过度破坏，数量减少，增加自发性出血的风险，或导致患者凝血困难。对于对传统治疗无反应的ITP患者，B细胞清除疗法提供了一种新的治疗选择，能够有效控制病情。
实验数据表明，B细胞清除疗法通过提高血小板水平，从而有效降低减少凝血时间。
5. 多发性硬化（MS）
多发性硬化是一种中枢神经系统的自身免疫性疾病，B细胞通过产生抗髓鞘蛋白的自身抗体以及分泌促炎因子，导致中枢神经系统的脱髓鞘过程。髓鞘的损伤会导致神经信号传导受阻，从而引发多种神经系统症状，如肌肉无力、视力模糊和感觉异常。特别是在复发型多发性硬化中，B细胞的作用尤为显著。
实验数据证明，B细胞清除疗法能够减少外周的抗MOG抗体，及其介导的对髓鞘的免疫攻击，减轻中枢神经系统的炎症，从而减轻疾病症状并延缓疾病进展。这一疗法可以帮助减少MS患者的疾病复发次数，维持生活质量。
6. 血管炎（如ANCA相关性血管炎）
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎是一种以小血管炎症为特征的疾病，B细胞通过生成ANCA，激活中性粒细胞并引发血管炎症。ANCA与中性粒细胞结合后，导致中性粒细胞的激活和脱颗粒，释放各种酶和活性氧，引起血管内皮的损伤和炎症。
通过减少ANCA的生成，B细胞清除疗法能够有效减轻血管的炎症反应，减少器官损伤和功能障碍，从而显著改善预后。
7. 重症肌无力（MG）
重症肌无力是一种由B细胞产生的针对乙酰胆碱受体的自身抗体引起的疾病。这些抗体阻断神经肌肉接头处的信号传递，导致肌无力和疲劳。乙酰胆碱受体被抗体攻击后，神经信号无法有效传递到肌肉，导致肌肉收缩障碍，特别是在重复运动后症状加重。
实验数据表明，通过减少致病性抗体的水平，B细胞清除疗法可以帮助恢复神经信号的正常传递，从而减轻肌无力症状，改善模型动物的运动能力。
8. 抗磷脂综合征（APS）
抗磷脂综合征的特征是B细胞产生的抗磷脂抗体攻击血管内皮，增加血栓形成风险。抗磷脂抗体与血小板膜或血管内皮细胞上的磷脂结合，激活凝血系统，导致动脉和静脉血栓的形成。
通过清除B细胞，减少抗磷脂抗体的生成，B细胞清除疗法能够有效降低血栓形成的风险，尤其适用于反复发生血栓的患者，从而显著改善患者的预后并降低并发症的发生。
9. 皮肌炎和多发性肌炎
皮肌炎和多发性肌炎是由免疫系统攻击肌肉和皮肤引起的自身免疫性疾病，表现为肌肉无力、皮肤皮疹和全身炎症。B细胞通过异常激活和产生针对肌肉抗原的抗体，在这一过程中发挥重要作用。抗体介导的免疫复合物沉积在肌肉组织中，激活补体系统，导致肌肉细胞损伤和炎症反应。
通过减少致病性抗体的产生，降低免疫复合物的沉积，从而减轻肌肉炎症，提高患者的肌肉力量，帮助患者恢复正常的活动能力。
10. 视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）
视神经脊髓炎是一种中枢神经系统的自身免疫性疾病，B细胞产生的抗AQP4抗体会攻击视神经和脊髓，导致严重的视力丧失和瘫痪。AQP4是水通道蛋白，在视神经和脊髓中表达丰富，抗AQP4抗体结合后引发补体激活，导致神经元的损伤和功能丧失。
通过清除B细胞，减少抗AQP4抗体的生成，B细胞清除疗法能够减轻中枢神经系统的损伤，帮助患者恢复视力和运动功能，并减少疾病的复发，从而显著改善患者的生活质量。
此外，也可通过TDAR等模式化的抗体生成实验，来快速筛选候选抗体对B细胞清除及对抗体生成的药效。
另外，我们整理总结了目前正在进行中的B细胞清除疗法相关临床试验的主要研究情况，包括适应症和临床分期，以帮助大家更好地了解B细胞清除疗法在自身免疫疾病相关领域的进展：
（来源：https://www.clinicaltrials.gov/）
缩写：AIHA: Autoimmune hemolytic anemia；AD: Atopic dermatitis；ITP: Idiopathic thrombocytopenic purpura; GVHD: Graft verse host disease；MS: Multiple sclerosis; NMOSD: Neuromyelitis optica spectrum disorder; RA: Rheumatoid arthritis; SLE: Systemic lupus erythematosus; SS: systemic sclerosis; T1D: Type I diabetes
通过这些来自于澎立实验室的数据，我们可以看出B细胞清除疗法在不同疾病中的应用潜力。在某些自身免疫性疾病，包括红斑狼疮，类风湿关节炎，肾病综合征，器官移植/GVHD，干燥综合征，系统性硬化，重症肌无力及ITP等等，B细胞清除疗法从初步安全性验证到更大规模有效性评估的逐步推进，渐渐成为这些适应症重要的治疗选择。
澎立生物在上述疾病领域拥有丰富的经验和完善的疾病模型，并完成了多种B细胞清除疗法相关药物类型的药效评价，包括细胞治疗、单克隆抗体、多特异性抗体和细胞接合器等。同时配备了先进的实验平台，能够有效支持各种PD指标、生物标志物、细胞治疗的留存性和生物分布等分析。如果您对相关适应症有兴趣，我们热忱欢迎感兴趣的业界同仁共同开展相关实验与合作，为患者提供更优质的治疗选择。
参考文献： Lee, D.S.W., Rojas, O.L. & Gommerman, J.L. B cell depletion therapies in autoimmune disease: advances and mechanistic insights. Nat Rev Drug Discov 20, 179–199 (2021).临床前体内外药效学评价服务 | 病理学及药代动力学分析研究服务 | GLP毒理 | 医疗器械评价服务👉https://www.pharmalegacy.com.cn/
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